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Thérapies moléculaires et cellulaires innovantes en Néphrologie et Transplantation

Présentation de l'équipe

Les défaillances terminales d’organes sont la deuxième cause de morbi-mortalité dans le monde. La meilleure option thérapeutique est la transplantation : elle prolonge l'espérance de vie et offre aux patients la meilleure qualité de vie possible. Cependant, les taux de mortalité et de morbidité restent élevés chez les personnes transplantées en raison des traitements immunosuppresseurs qui empêchent le rejet d'allogreffe mais augmentent aussi le risque d'infections sévères, de cancers et de maladies cardiovasculaires. L’objectif global de nos travaux de recherche est de développer et tester dans des modèles précliniques des nouvelles stratégies d'immunothérapie pour diminuer la morbi-mortalité des personnes transplantées.

Mots clés

Transplantation
Rejet de greffe
Immunothérapie
Thérapie cellulaire
CAR T cells
Thérapie moléculaire
Nanotechnologie
Vaccination
Immunodéprimés
Néphrologie

Responsable

Antoine Sicard

Publications

Thèmes de recherche

Immunothérapie sélective pour désensibiliser les patients en attente de transplantation

Si les médicaments immunosuppresseurs préviennent efficacement le rejet de greffe chez les patients non immunisés, ils sont inefficaces chez les patients qui ont des anticorps dirigés contre les molécules HLA du donneur au moment de la transplantation. Développer des nouveaux traitements pour désensibiliser ces patients est l'un des principaux enjeux de la médecine de transplantation. Bien que les anticorps monoclonaux déplétant l’ensemble des lymphocytes B aient montré une certaine efficacité, ils ne parviennent pas à prévenir complètement les rejets liés aux anticorps et augmentent le risque d'infections graves. Une approche plus sûre et plus efficace consisterait à cibler sélectivement les lymphocytes B et les plasmocytes qui produisent des anticorps anti-HLA spécifiques du donneur. Dans ce projet, nous développons et testons dans un modèle préclinique des nouvelles approches de thérapie cellulaire et moléculaire pour cibler sélectivement les lymphocytes B et les plasmocytes qui produisent des anticorps anti-HLA. L'approche cellulaire repose sur une adaptation de la technologie CAR T cell et l'approche moléculaire est basée sur la génération de molécules et nanoparticules cytotoxiques. Ce projet pourrait ouvrir la voie au développement d'une nouvelle approche d'immunothérapie pour désensibiliser les patients hyperimmunisés en attente de transplantation, patients qui sont actuellement gravement désavantagés par un faible accès à la transplantation et qui ont une morbi-mortalité élevée.

Thérapies moléculaires et cellulaires tolérogènes pour induire une tolérance d'allogreffe

La tolérance d’allogreffe se définit comme l’absence de réponse immunitaire destructrice contre les antigènes du donneur, c’est à dire l’absence de rejet, alors que les réponses immunitaires normales contre d’autres antigènes sont préservées. L’induction d’une tolérance d’allogreffe permettrait la diminution, voir l’arrêt, des traitements immunosuppresseurs et représente le graal de la transplantation. Plusieurs études précliniques ont démontré qu’il était possible d’utiliser des cellules aux propriétés tolérogènes comme les cellules T régulatrices pour induire une tolérance d’allogreffe. Alors que ces approches sont prometteuses dans des modèles précliniques, leur développement en clinique est rendu problématique par des limitations techniques telles que le nombre limité de cellules tolérogènes, la variabilité inter-procédures, les coûts élevés et les risques d'instabilité phénotypique des cellules et d'induction paradoxale de rejet. Dans ce projet, nous développons et testons dans des modèles précliniques des nouvelles approches d’immunothérapie visant à induire une tolérance d’allogreffe. Ces approches reposent sur des adaptations de la technologie CAR T cell et sur la génération de molécules tolérogènes. Ce projet pourrait ouvrir la voie au développement d'une approche innovante et transférable en clinique pour minimiser les traitements immunosuppresseurs chez les patients transplantés d'organe.

COVID-19 et transplantation rénale

La mortalité liée à la COVID-19 est plus élevée chez les patients transplantés rénaux que dans la population générale. Ceci s'explique par :

- Un risque plus élevé de développer des formes sévères de COVID-19,

- Une diminution de la réponse à la vaccination.

Pour améliorer la compréhension des mécanismes impliqués dans la gravité de la COVID-19 chez les patients transplantés rénaux, nous menons des études chez ces patients pour étudier les liens entre médicaments immunosuppresseurs, réactivité et phénotype des cellules de l’immunité innée et des lymphocytes T et risque de progression vers une forme sévère de COVID-19.

En ce qui concerne la vaccination, nous conduisons des études visant à caractériser les réponses immunitaires cellulaires et humorales déclenchées chez les transplantés rénaux par les nouveaux vaccins à ARN messager et la protection conférée par ces vaccins contre différents variants du virus.

Membres de l'équipe

SICARD Antoine, MD, PhD, Responsable de l'équipe
MASSA Filippo, PhD, Post-Doc
ESNAULT Vincent, MD, PhD, Professeur des Universités-Praticien Hospitalier
OUAHMI Hajar, MD, CHU Nice, Thèse, FRM "espoir de la recherche"
CREMONI Marion, MD, Thèse, CHU Nice
GERARD Alexandre, MD, Thèse, CHU Nice
CASSAL Scarlette, Technicienne, CHU Nice
CHARBINAT Alexis, Thèse, CHU Nice

Partenaires

ATIP AVENIR

Publications de l'équipe et du responsable de l'équipe depuis 5 ans

2023:

Gérard AO, Merino D, Laurain A, Cremoni M, Andreani M, Rocher F, Destere A, Esnault VLM, Sicard A, Drici MD. Drug-Induced Tubulointerstitial Nephritis: Insights From the World Health Organization Safety Database. Kidney Int Rep. 2022 May 5;7(7):1699-1702. doi: 10.1016/j.ekir.2022.04.090.

Gérard AO, Barbosa S, Anglicheau D, Couzi L, Hazzan M, Thaunat O, Blancho G, Caillard S, Sicard A; French SOT COVID Registry. Association Between Maintenance Immunosuppressive Regimens and COVID-19 Mortality in Kidney Transplant Recipients. Transplantation. 2022 Oct 1;106(10):2063-2067. doi: 10.1097/TP.0000000000004254.

Gérard AO, Laurain A, Sicard A, Merino D, Pathak A, Drici MD, Favre G, Esnault VLM. New Strategies for Volume Control in Patients with Diabetes Mellitus, a Narrative Review. Pharmaceutics. 2022 Jul 28;14(8):1569. doi: 10.3390/pharmaceutics14081569.

Gérard AO, Merino D, Charbinat A, Fournier J, Destere A, Loschi M, Cluzeau T, Sicard A, Drici MD. CAR-T Cells and the Kidney: Insights from the WHO Safety Database. BioDrugs. 2023 Jul;37(4):521-530. doi: 10.1007/s40259-023-00599-1.

2022:

Gérard AO, Barbosa S, Parassol N, Andreani M, Merino D, Cremoni M, Laurain A, Pinel S, Bourneau-Martin D, Rocher F, Esnault VLM, Borchiellini D, Sicard A, Drici MD; French Network of Pharmacovigilance Centers. Risk factors associated with immune checkpoint inhibitor-induced acute kidney injury compared with other immune-related adverse events: a case-control study. Clin Kidney J. 2022 Apr 28;15(10):1881-1887. doi: 10.1093/ckj/sfac109.

Cremoni M, Massa F, Sicard A. Overcoming barriers to widespread use of CAR-Treg therapy in organ transplant recipients. HLA. 2022 Mar 2. doi:10.1111/tan.14591.

Cremoni M, Cuozzo S, Martinuzzi E, Barbosa S, Ben Hassen N, Massa F, Demonchy E, Durand M, Thaunat O, Esnault V, Le Quintrec M, Caillard S, Glaichenhaus N, Sicard A. Low T Cell Responsiveness in the Early Phase of COVID-19 Associates with Progression to Severe Pneumonia in Kidney Transplant Recipients. Viruses. 2022 Mar 5;14(3):542. doi: 10.3390/v14030542.

2021:

Massa F, Cremoni M, Gérard A, Grabsi H, Rogier L, Blois M, Couzin C, Hassen NB, Rouleau M, Barbosa S, Martinuzzi E, Fayada J, Bernard G, Favre G, Hofman P, Esnault VLM, Czerkinsky C, Seitz-Polski B, Glaichenhaus N, Sicard A. Safety and Cross-Variant Immunogenicity of a Three-dose COVID-19 mRNA Vaccine Regimen in Kidney Transplant Recipients. EBioMedicine. 2021 Nov 8.

Ville S, Lorent M, Kerleau C, Asberg A, Legendre C, Morelon E, Buron F, Garrigue V, Le Quintrec M, Girerd S, Ladrière M, Albano L, Sicard A, Glotz D, Lefaucheur C, Branchereau J, Jacobi D, Giral M, Timing of Kidney Clamping and Deceased Donor Kidney Transplant Outcomes. Clin J Am Soc Nephrol, 2021.

Ouahmi H, Moceri P, Zorzi K, Albano L, Durand M, Karimi F, Morelon E, Buron F, Le Quintrec M, Pernin V, Ladriere M, Girerd S, Dantal J, Loupy A, Lionel C, Ferrari E, Esnault V, Merville P, Legendre C, Giral M, Sicard A; DIVAT Consortium. Outcomes of kidney transplantation in patients with prosthetic heart valves. Transpl Int. 2021 Aug.

Carcy R, Cougnon M, Poet M, Durandy M, Sicard A, Counillon L, Blondeau N, Hauet T, Tauc M, F Pisani D. Targeting oxidative stress, a crucial challenge in renal transplantation outcome. Free Radic Biol Med. 2021 Apr 21;169:258-270.

Caillard S, Chavarot N, Bertrand D, Kamar N, Thaunat O, Moal V, Masset C, Hazzan M, Gatault P, Sicard A, Chemouny JM, Rerolle JP, Colosio C, Francois H, Bamoulid J, Bouvier N, Duveau A, Anglicheau D, Blancho G . Occurrence of severe COVID-19 in vaccinated transplant patients ; French Society of Transplantation. Kidney Int. 2021 Aug.

Mesnard B, Leroy M, Hunter J, Kervella D, Timsit MO, Badet L, Glemain P, Morelon E, Buron F, Le Quintrec-Donnette M, Pernin V, Ladriere M, Girerd S, Legendre C, Sicard A, Albano L, De Vergie S, Kerleau C, Prudhomme T, Rigaud J, Cantarovich D, Blancho G, Karam G, Giral M, Ville S, Branchereau J; Kidney transplantation from expanded criteria donors: an increased risk of urinary complications - the UriNary Complications Of Renal Transplant (UNyCORT) study. DIVAT Consortium; BJU Int. 2021 Jun 11.

Caillard S, Chavarot N, Francois H, Matignon M, Snanoudj R, Tourret J, Greze C, Thaunat O, Frimat L, Westeel PF, Gatault P, Masset C, Blancho G, Legris T, Moal V, Kamar N, Jdidou M, Colosio C, Mousson C, Goutadier V, Sicard A, Bertrand D, Bamoulid J, Malvezzi P, Couzi L, Chemouny JM, Duveau A, Mariat C, Rerolle JP, Thierry A, Bouvier N, Anglicheau D, Le Meur Y, Hazzan M; French SOT COVID Registry. Clinical Utility of Biochemical Markers for the Prediction of COVID-19-Related Mortality in Kidney Transplant Recipients. Kidney Int Rep. 2021 Oct.

Caillard S, Chavarot N, Francois H, Matignon M, Greze C, Kamar N, Gatault P, Thaunat O, Legris T, Frimat L, Westeel PF, Goutaudier V, Snanoudj R, Colosio C, Sicard A, Bertrand D, Mousson C, Bamoulid J, Masset C, Thierry A, Couzi L, Chemouny JM, Duveau A, Moal V, Blancho G, Grimbert P, Durrbach A, Moulin B, Anglicheau D, Ruch Y, Kaeuffer C, Benotmane I, Solis M, Le Meur Y, Hazzan M, Danion F. Is Covid-19 infection more severe in kidney transplant recipients? Am J Transplant. 2021, 21: 1295-1303.

Koenig A, Mezaache S, Callemeyn J, Barba T, Mathias V, Sicard A, Charreau B, Rabeyrin M, Dijoud F, Picard C, Meas-Yedid V, Olivo-Marin JC, Morelon E, Naesens M, Dubois V, Thaunat O Missing Self-Induced Activation of NK Cells Combines with Non-Complement-Fixing Donor-Specific Antibodies to Accelerate Kidney Transplant Loss in Chronic Antibody-Mediated Rejection. J Am Soc Nephrol. 2021 32: 479-494.

Koenig A, Charmetant X, Barba T, Sicard A, Espi M, Dussurgey S, Thaunat O. Improved cell signaling analysis by biofunctionalized nanospheres and imaging flow cytometry. Cytometry A. 2021 Apr 18.

2020:

Boucquemont J, Foucher Y, Masset C, Legendre C, Scemla A, Buron F, Morelon E, Garrigue V, Pernin V, Albano L, Sicard A, Girerd S, Ladrière M, Giral M, Dantal J. Induction therapy in kidney transplant recipients: Description of the practices according to the calendar period from the French multicentric DIVAT cohort ; DIVAT consortium. PLoS One. 2020 15, e0240929.

Selistre LDS, Lemoine S, Dantec A, Buron F, de Souza VC, Bertoldo M, Poli-de-Figueiredo CE, Rimmelé T, Thaunat O, Badet L, Morelon E, Sicard A, Dubourg L. Comparison of creatinine-based equations for estimating glomerular filtration rate in deceased donor renal transplant recipients. PLoS One. 2020, 15, e0231873.

Sicard A, Kanitakis J, Dubois V, Morelon E, Thaunat O: Humoral alloreactivity in VCA recipients: should we learn from our past missteps in organ transplantation? Transplantation. 2020, 104, 2003-2010.

Sicard A, Lamarche C, Speck M, Wong M, Rosado-Sánchez I, Blois M, Glaichenhaus N, Mojibian M, Levings MK. Donor-specific chimeric antigen receptor Tregs limit rejection in naive but not sensitized allograft recipients. Am J Transplant. 2020 20, 1562-1573.

Thaunat O, Legeai C, Anglicheau D, Couzi L, Blancho G, Hazzan et al. IMPact of the COVID-19 epidemic on the moRTAlity of kidney transplant recipients and candidates in a French Nationwide registry sTudy (IMPORTANT). Kidney Int, 2020, 98, 1568-1577.

Caillard S, Anglicheau D, Matignon M, Durrbach A, Greze C, Frimat L, Thaunat O, Legris T, Moal V, Westeel PF, Kamar N, Gatault P, Snanoudj R, Sicard A, Bertrand D, Colosio C, Couzi L, Chemouny JM, Masset C, Blancho G, Bamoulid J, Duveau A, Bouvier N, Chavarot N, Grimbert P, Moulin B, Le Meur Y, Hazzan M. An initial report from the French SOT COVID Registry suggests high mortality due to Covid-19 in recipients of kidney transplants. Kidney Int. 2020, 98, 1549-1558.

Laurain A, Rubera I, Duranton C, Rutsch F, Nitschke Y, Ray E, Vido S, Sicard A, Lefthériotis G, Favre G. Alkaline Phosphatases Account for Low Plasma Levels of Inorganic Pyrophosphate in Chronic Kidney Disease. Front Cell Dev Biol. 2020 Dec 3.

2019:

Conrad A, Petruzzo P, Kanitakis J, Gazarian A, Badet L, Thaunat O, Morelon E, Sicard A: Infections after upper extremity allotransplantation: a 20-year worldwide whole population cohort study, 1998-2018. Transpl Int. 2019, 11; 32: 693-701.

Dantec A, Selistre L, Lemoine S, Buron F, Carla de Souza V, Rimmele T, Thaunat O, Badet L, Morelon E, Dubourg L, Sicard A: Performances of Creatinine-Based GFR Estimating Equations in Simultaneous Pancreas-Kidney Transplant Recipients. Transpl Int. 2019, 32(1):75-83.

Barba T, Harb J, Ducreux S, Koenig A, Mathias V, Rabeyrin M, Pouliquen E, Sicard A, Chartoire D, Dugast E, Defrance T, Morelon E, Brouard S, Dubois V, Thaunat O: Highly variable sialylation status of donor-specific antibodies does not impact humoral rejection outcomes. Front Immunol. 2019, 20, 10: 513.

Koenig A, Chien-Chia C, Marçais A, Mathias V, Sicard A, Rabeyrin M, Racapé M, Duong-Van-Huyen JP, Bruneval P, Loupy A, Dussurgey S, DucreuxS , Paidassi H, Guillemain R, Taupin JL, Callemeyn J, Morelon E, Nicoletti A, Charreau B, Dubois V, Naesens M, Walzer T, Defrance T, Thaunat O: Missing-self triggers NK cell-mediated chronic vascular rejection of solid organ transplants. Nat Commun. 2019, 10: 5350.

2018:

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Sicard A, Levings MK, Scott DW: Engineering therapeutic T cells to suppress alloimmune responses using TCRs, CARs, or BARs. Am J Transplant. 2018, 18(6):1305-1311.

Mai HL, Treilhaud, Ben-Arye SL, Yu H, Perreault H, Ang E, Trébern-Launay K1, Laurent, Malard-Castagnet A, Cesbron A, Nguyen TVH, Brouard S, Rostaing L, Houssel-Debry P, Legendre C, Girerd S, Kessler M, Morelon E, Sicard A, Garrigue V, Karam G, Chen X, Giral M1, Padler-Karavani V, Soulillou JP: Poor Patient and Graft Outcome After Induction Treatment by Antithymocyte Globulin in Recipients of a Kidney Graft After Nonrenal Organ Transplantation. Transplant Direct. 2018, 20;4(4) 4, e357.

2017:

Dumortier J, Sicard A, Guillaud O, Valette PJ, Scoazec JY, Boillot O: Portal Vein Thrombosis and Nephrotic Syndrome After Liver Transplant. Exp Clin Transplant. 2017 17, 418-420.

2016:

Sicard A, Ducreux S, Rabeyrin M, Couzi L, McGregor B, Badet L, Scoazec JY, Bachelet T, Lepreux S, Visentin J, Merville P, Fremeaux-Bacchi V, Morelon E, Taupin JL, Dubois V, Thaunat O: Detection of C3d-binding donor-specific anti-HLA antibodies at diagnosis of humoral rejection predicts renal graft loss. J Am Soc Nephrol. 2016, 26(2):457-67.

Sicard A, Chen C, Morelon E, Defrance T, Thaunat O: Alloimmune-induced intragraft lymphoid neogenesis promotes B-cell tolerance breakdown that accelerates chronic rejection. Curr Opin Organ Transplant. 2016, 21(4):368-74.

Sicard A, Kanitakis J, Dubois V, Petruzzo P, Badet L, Thaunat O, Morelon E: An integrated view of immune monitoring in vascularized composite allotransplantation. Curr Opin Organ Transplant, 2016, 21, 516-22.

Blanc P, Moro-Sibilot L, Jagot F, de Bernard S, Buffat L, Dussurgey S, Hobeika E, Taillardet M, Thaunat O, Sicard A, Mondière P, Genestier L, Nutt SL, Defrance T: Mature IgM-expressing plasma cells sense antigen and develop competence for cytokine production upon antigenic challenge. Nat commun. 2016, 7;7:13600.

Sicard A, Koenig A, Graff-Dubois S, Dussurgey S, Rouers A, Dubois V, Blanc P, Chartoire D, Errazuriz-Cerda E, Paidassi H, Taillardet M, Morelon E, Moris A, Defrance T, Thaunat O: B Cells Loaded with Synthetic Particulate Antigens: A Versatile Platform To Generate Antigen-Specific Helper T Cells for Cell Therapy. Nano Lett. 2016, 13;16(1):297-308.

Sicard A, Meas-Yedid V, Rabeyrin M, Koenig A, Ducreux S, Dijoud F, Hervieu V, Badet L, Morelon E, Olivo-Marin JC, Dubois V, Thaunat O: Computer-assisted Topological Analysis of Renal Allograft Inflammation and Risk Evaluation at Diagnosis of Humoral Rejection. Kidney int. 2016, 92, 214-226.