Thérapies moléculaires et cellulaires innovantes en Néphrologie et Transplantation

 

Présentation de l'équipe

Les défaillances terminales d’organes sont la deuxième cause de morbi-mortalité dans le monde. La meilleure option thérapeutique est la transplantation : elle prolonge l'espérance de vie et offre aux patients la meilleure qualité de vie possible. Cependant, les taux de mortalité et de morbidité restent élevés chez les personnes transplantées en raison des traitements immunosuppresseurs qui empêchent le rejet d'allogreffe mais augmentent aussi le risque d'infections sévères, de cancers et de maladies cardiovasculaires. L’objectif global de nos travaux de recherche est de développer et tester dans des modèles précliniques des nouvelles stratégies d'immunothérapie pour diminuer la morbi-mortalité des personnes transplantées.

Mots clés

Transplantation
Rejet de greffe
Immunothérapie
Thérapie cellulaire
CAR T cells
Thérapie moléculaire
Nanotechnologie
Vaccination
Immunodéprimés
Néphrologie


Contact

Publications

 

Axes de recherche

Immunothérapie sélective
pour désensibiliser les patients
en attente de transplantation

Si les médicaments immunosuppresseurs préviennent efficacement le rejet de greffe chez les patients non immunisés, ils sont inefficaces chez les patients qui ont des anticorps dirigés contre les molécules HLA du donneur au moment de la transplantation. Développer des nouveaux traitements pour désensibiliser ces patients est l'un des principaux enjeux de la médecine de transplantation. Bien que les anticorps monoclonaux déplétant l’ensemble des lymphocytes B aient montré une certaine efficacité, ils ne parviennent pas à prévenir complètement les rejets liés aux anticorps et augmentent le risque d'infections graves. Une approche plus sûre et plus efficace consisterait à cibler sélectivement les lymphocytes B et les plasmocytes qui produisent des anticorps anti-HLA spécifiques du donneur. Dans ce projet, nous développons et testons dans un modèle préclinique des nouvelles approches de thérapie cellulaire et moléculaire pour cibler sélectivement les lymphocytes B et les plasmocytes qui produisent des anticorps anti-HLA. L'approche cellulaire repose sur une adaptation de la technologie CAR T cell et l'approche moléculaire est basée sur la génération de molécules et nanoparticules cytotoxiques. Ce projet pourrait ouvrir la voie au développement d'une nouvelle approche d'immunothérapie pour désensibiliser les patients hyperimmunisés en attente de transplantation, patients qui sont actuellement gravement désavantagés par un faible accès à la transplantation et qui ont une morbi-mortalité élevée.

Thérapies moléculaires et
cellulaires tolérogènes pour
induire une tolérance d'allogreffe

La tolérance d’allogreffe se définit comme l’absence de réponse immunitaire destructrice contre les antigènes du donneur, c’est à dire l’absence de rejet, alors que les réponses immunitaires normales contre d’autres antigènes sont préservées. L’induction d’une tolérance d’allogreffe permettrait la diminution, voir l’arrêt, des traitements immunosuppresseurs et représente le graal de la transplantation. Plusieurs études précliniques ont démontré qu’il était possible d’utiliser des cellules aux propriétés tolérogènes comme les cellules T régulatrices pour induire une tolérance d’allogreffe. Alors que ces approches sont prometteuses dans des modèles précliniques, leur développement en clinique est rendu problématique par des limitations techniques telles que le nombre limité de cellules tolérogènes, la variabilité inter-procédures, les coûts élevés et les risques d'instabilité phénotypique des cellules et d'induction paradoxale de rejet. Dans ce projet, nous développons et testons dans des modèles précliniques des nouvelles approches d’immunothérapie visant à induire une tolérance d’allogreffe. Ces approches reposent sur des adaptations de la technologie CAR T cell et sur la génération de molécules tolérogènes. Ce projet pourrait ouvrir la voie au développement d'une approche innovante et transférable en clinique pour minimiser les traitements immunosuppresseurs chez les patients transplantés d'organe.

COVID-19 et
transplantation rénale

La mortalité liée à la COVID-19 est plus élevée chez les patients transplantés rénaux que dans la population générale. Ceci s'explique par :

- Un risque plus élevé de développer des formes sévères de COVID-19,

- Une diminution de la réponse à la vaccination.

Pour améliorer la compréhension des mécanismes impliqués dans la gravité de la COVID-19 chez les patients transplantés rénaux, nous menons des études chez ces patients pour étudier les liens entre médicaments immunosuppresseurs, réactivité et phénotype des cellules de l’immunité innée et des lymphocytes T et risque de progression vers une forme sévère de COVID-19.

En ce qui concerne la vaccination, nous conduisons des études visant à caractériser les réponses immunitaires cellulaires et humorales déclenchées chez les transplantés rénaux par les nouveaux vaccins à ARN messager et la protection conférée par ces vaccins contre différents variants du virus.

Membres de l'équipe

SICARD Antoine, MD, PhD, Responsable de l'équipe
MASSA Filippo, PhD, Post-Doc
ESNAULT Vincent, MD, PhD, Professeur des Universités-Praticien Hospitalier
OUAHMI Hajar, MD, Chef de Clinique, CHU Nice, Thèse, FRM "espoir de la recherche"
CREMONI Marion, MD, Thèse, CHU Nice
GERARD Alexandre, MD, Thèse, CHU Nice
CASSAL Scarlette, Technicienne
CHARBINAT Alexis, Ingénieur

Partenaires
ATIP AVENIR

ATIP AVENIR
ATIP AVENIR Le programme ATIP-Avenir de l’INSERM et du CNRS permet à des chercheurs français ou étrangers présentant un projet de recherche de très haut niveau de créer leur propre équipe de recherche au sein d’une structure d’accueil Inserm ou CNRS. Ils peuvent ainsi développer leur propre thématique de recherche dans les sciences du vivant, de manière autonome et avec un soutien financier. Le programme ATIP-Avenir est aujourd’hui un label d’excellence reconnu en France et à l’international, une référence pour l’obtention d’autres financements. Il participe à l’attractivité de la France pour de jeunes scientifiques.

Publications de l'équipe et du responsable de l'équipe depuis 5 ans


2022:

Cremoni M, Massa F, Sicard A. Overcoming barriers to widespread use of CAR-Treg therapy in organ transplant recipients. HLA. 2022 Mar 2. doi:10.1111/tan.14591.

Cremoni M, Cuozzo S, Martinuzzi E, Barbosa S, Ben Hassen N, Massa F, Demonchy E, Durand M, Thaunat O, Esnault V, Le Quintrec M, Caillard S, Glaichenhaus N, Sicard A. Low T Cell Responsiveness in the Early Phase of COVID-19 Associates with Progression to Severe Pneumonia in Kidney Transplant Recipients. Viruses. 2022 Mar 5;14(3):542. doi: 10.3390/v14030542.

2021:

Massa F, Cremoni M, Gérard A, Grabsi H, Rogier L, Blois M, Couzin C, Hassen NB, Rouleau M, Barbosa S, Martinuzzi E, Fayada J, Bernard G, Favre G, Hofman P, Esnault VLM, Czerkinsky C, Seitz-Polski B, Glaichenhaus N, Sicard A. Safety and Cross-Variant Immunogenicity of a Three-dose COVID-19 mRNA Vaccine Regimen in Kidney Transplant Recipients. EBioMedicine. 2021 Nov 8.

Ville S, Lorent M, Kerleau C, Asberg A, Legendre C, Morelon E, Buron F, Garrigue V, Le Quintrec M, Girerd S, Ladrière M, Albano L, Sicard A, Glotz D, Lefaucheur C, Branchereau J, Jacobi D, Giral M, Timing of Kidney Clamping and Deceased Donor Kidney Transplant Outcomes. Clin J Am Soc Nephrol, 2021.

Ouahmi H, Moceri P, Zorzi K, Albano L, Durand M, Karimi F, Morelon E, Buron F, Le Quintrec M, Pernin V, Ladriere M, Girerd S, Dantal J, Loupy A, Lionel C, Ferrari E, Esnault V, Merville P, Legendre C, Giral M, Sicard A; DIVAT Consortium. Outcomes of kidney transplantation in patients with prosthetic heart valves. Transpl Int. 2021 Aug.

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Mesnard B, Leroy M, Hunter J, Kervella D, Timsit MO, Badet L, Glemain P, Morelon E, Buron F, Le Quintrec-Donnette M, Pernin V, Ladriere M, Girerd S, Legendre C, Sicard A, Albano L, De Vergie S, Kerleau C, Prudhomme T, Rigaud J, Cantarovich D, Blancho G, Karam G, Giral M, Ville S, Branchereau J; Kidney transplantation from expanded criteria donors: an increased risk of urinary complications - the UriNary Complications Of Renal Transplant (UNyCORT) study. DIVAT Consortium; BJU Int. 2021 Jun 11.

Caillard S, Chavarot N, Francois H, Matignon M, Snanoudj R, Tourret J, Greze C, Thaunat O, Frimat L, Westeel PF, Gatault P, Masset C, Blancho G, Legris T, Moal V, Kamar N, Jdidou M, Colosio C, Mousson C, Goutadier V, Sicard A, Bertrand D, Bamoulid J, Malvezzi P, Couzi L, Chemouny JM, Duveau A, Mariat C, Rerolle JP, Thierry A, Bouvier N, Anglicheau D, Le Meur Y, Hazzan M; French SOT COVID Registry. Clinical Utility of Biochemical Markers for the Prediction of COVID-19-Related Mortality in Kidney Transplant Recipients. Kidney Int Rep. 2021 Oct.

Caillard S, Chavarot N, Francois H, Matignon M, Greze C, Kamar N, Gatault P, Thaunat O, Legris T, Frimat L, Westeel PF, Goutaudier V, Snanoudj R, Colosio C, Sicard A, Bertrand D, Mousson C, Bamoulid J, Masset C, Thierry A, Couzi L, Chemouny JM, Duveau A, Moal V, Blancho G, Grimbert P, Durrbach A, Moulin B, Anglicheau D, Ruch Y, Kaeuffer C, Benotmane I, Solis M, Le Meur Y, Hazzan M, Danion F. Is Covid-19 infection more severe in kidney transplant recipients? Am J Transplant. 2021, 21: 1295-1303.

Koenig A, Mezaache S, Callemeyn J, Barba T, Mathias V, Sicard A, Charreau B, Rabeyrin M, Dijoud F, Picard C, Meas-Yedid V, Olivo-Marin JC, Morelon E, Naesens M, Dubois V, Thaunat O Missing Self-Induced Activation of NK Cells Combines with Non-Complement-Fixing Donor-Specific Antibodies to Accelerate Kidney Transplant Loss in Chronic Antibody-Mediated Rejection. J Am Soc Nephrol. 2021 32: 479-494.

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2020:

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Caillard S, Anglicheau D, Matignon M, Durrbach A, Greze C, Frimat L, Thaunat O, Legris T, Moal V, Westeel PF, Kamar N, Gatault P, Snanoudj R, Sicard A, Bertrand D, Colosio C, Couzi L, Chemouny JM, Masset C, Blancho G, Bamoulid J, Duveau A, Bouvier N, Chavarot N, Grimbert P, Moulin B, Le Meur Y, Hazzan M. An initial report from the French SOT COVID Registry suggests high mortality due to Covid-19 in recipients of kidney transplants. Kidney Int. 2020, 98, 1549-1558.

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2019:

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Koenig A, Chien-Chia C, Marçais A, Mathias V, Sicard A, Rabeyrin M, Racapé M, Duong-Van-Huyen JP, Bruneval P, Loupy A, Dussurgey S, DucreuxS , Paidassi H, Guillemain R, Taupin JL, Callemeyn J, Morelon E, Nicoletti A, Charreau B, Dubois V, Naesens M, Walzer T, Defrance T, Thaunat O: Missing-self triggers NK cell-mediated chronic vascular rejection of solid organ transplants. Nat Commun. 2019, 10: 5350.

2018:

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Mai HL, Treilhaud, Ben-Arye SL, Yu H, Perreault H, Ang E, Trébern-Launay K1, Laurent, Malard-Castagnet A, Cesbron A, Nguyen TVH, Brouard S, Rostaing L, Houssel-Debry P, Legendre C, Girerd S, Kessler M, Morelon E, Sicard A, Garrigue V, Karam G, Chen X, Giral M1, Padler-Karavani V, Soulillou JP: Poor Patient and Graft Outcome After Induction Treatment by Antithymocyte Globulin in Recipients of a Kidney Graft After Nonrenal Organ Transplantation. Transplant Direct. 2018, 20;4(4) 4, e357.

2017:

Dumortier J, Sicard A, Guillaud O, Valette PJ, Scoazec JY, Boillot O: Portal Vein Thrombosis and Nephrotic Syndrome After Liver Transplant. Exp Clin Transplant. 2017 17, 418-420.

2016:

Sicard A, Ducreux S, Rabeyrin M, Couzi L, McGregor B, Badet L, Scoazec JY, Bachelet T, Lepreux S, Visentin J, Merville P, Fremeaux-Bacchi V, Morelon E, Taupin JL, Dubois V, Thaunat O: Detection of C3d-binding donor-specific anti-HLA antibodies at diagnosis of humoral rejection predicts renal graft loss. J Am Soc Nephrol. 2016, 26(2):457-67.

Sicard A, Chen C, Morelon E, Defrance T, Thaunat O: Alloimmune-induced intragraft lymphoid neogenesis promotes B-cell tolerance breakdown that accelerates chronic rejection. Curr Opin Organ Transplant. 2016, 21(4):368-74.

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Blanc P, Moro-Sibilot L, Jagot F, de Bernard S, Buffat L, Dussurgey S, Hobeika E, Taillardet M, Thaunat O, Sicard A, Mondière P, Genestier L, Nutt SL, Defrance T: Mature IgM-expressing plasma cells sense antigen and develop competence for cytokine production upon antigenic challenge. Nat commun. 2016, 7;7:13600.

Sicard A, Koenig A, Graff-Dubois S, Dussurgey S, Rouers A, Dubois V, Blanc P, Chartoire D, Errazuriz-Cerda E, Paidassi H, Taillardet M, Morelon E, Moris A, Defrance T, Thaunat O: B Cells Loaded with Synthetic Particulate Antigens: A Versatile Platform To Generate Antigen-Specific Helper T Cells for Cell Therapy. Nano Lett. 2016, 13;16(1):297-308.

Sicard A, Meas-Yedid V, Rabeyrin M, Koenig A, Ducreux S, Dijoud F, Hervieu V, Badet L, Morelon E, Olivo-Marin JC, Dubois V, Thaunat O: Computer-assisted Topological Analysis of Renal Allograft Inflammation and Risk Evaluation at Diagnosis of Humoral Rejection. Kidney int. 2016, 92, 214-226.