Transport et métabolisme

Notre équipe se concentre sur l’étude de l'homéostasie cellulaire et tissulaire, avec des projets répartis en plusieurs axes depuis l'étude des mécanismes moléculaires jusqu’aux implications pathologiques.






 

AXE 1. Régulation du pH intracellulaire par les échangeurs Na+/H+ (NHE) dans la réponse cellulaire au stress et à l’environnement: Implications en conditions physiologiques et physiopathologiques.
Responsables : Laurent Counillon et Mallorie Poët.

Les échangeurs de la famille NHE sont indispensables au contrôle du pH cellulaire, du volume, de la prolifération, de l'équilibre salin de l'organisme et vont être régulés de manière fine selon les conditions. Leur fonctionnement est couplé à l’ensemble des mécanismes de transport ionique, et une partie de notre travail consiste en l’établissement d’un modèle mathématique du transport ionique et de la régulation du pH intracellulaire. L’altération fonctionnelle de ces transporteurs va ainsi être impliquée dans de nombreuses pathologies comme les troubles neurodéveloppementaux ou encore l’infarctus du myocarde. L’équipe s’intéresse ainsi à leur régulation par les espèces réactives de l'oxygène et de l'azote retrouvé par exemple lors d’une ischémie, mais aussi à leur rôle dans les interactions plantes/pathogènes ou dans le fractionnement isotopique du lithium. En effet, ce cation (Li) qui a un large éventail d'utilisations en médecine et dans l’industrie, existe sous deux formes isotopiques stables, le 6Li et le 7Li. En couplant des mesures de transport ionique à des analyses isotopiques, nous avons montré que NHE1, entre autres, était capable de fractionner ces isotopes qui n’ont qu’un neutron de différence. Cette découverte a une importance fondamentale en biochimie et apporte une réponse à la question qui se posait en géochimie sur la possible contribution biologique aux fractionnements isotopiques mesurés pour la reconstruction des paléoclimats.

Principaux projets en cours
*Caractériser le dialogue précoce entre les plantes hôtes et les OOmycètes pathogènes: approches biologiques et physiques. ANR COOL (2023-2025). Coordinateur: Eric Galiana (INRAE, Valbonne).
*Membrane Transport of Stable Isotopes. Partenaire du projet SeaLi2Bio “Biological Isotopy of Lithium in Littoral Zones” dirigé par Nathalie VIGIER (LOV, Villefranche s/mer) ERC Advanced Grant (2023-2027) .
*Modélisation Mathématique du transport et de la régulation du pH intracellulaire. MITI-CNRS (2024-2027). Collaborateurs Yann BOURET, Médéric ARGENTINA (INPHYNI, Nice).

AXE 2. Processus cellulaires et moléculaires impliqués dans la régénération de l’épithélium rénal de l’adulte.
Responsable : Marina Shkreli.

L’identité des cellules progénitrices rénales reste débattue, et les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de ces cellules sont peu compris. Nous avons identifié une population de cellules progénitrices dans le rein adulte, exprimant des marqueurs spécifiques et capable de régénérer plusieurs types cellulaires du néphron. Nos travaux visent à caractériser l’implication de ces cellules la régénération rénale, et à déterminer les signaux qui contrôlent leur mobilisation et leur différenciation. Nous étudions également leurs propriétés métaboliques uniques qui leur confèrent leur résilience face au stress oxydatif. En caractérisant leur altération en conditions pathologiques et lors du vieillissement, notre objectif à long terme est de développer des stratégies thérapeutiques innovantes visant à moduler l’activité de ces cellules pour favoriser la régénération rénale lorsque l’organe est défaillant.
 

Principaux projets en cours
*Definition of relevant therapeutic strategies for elderly patients with renal cancer. ARC_Cancer&Aging TELOMEREIN (2023-2027). Coordinateur Gilles PAGES (IRCAN). Collaborateurs Delphine BORCHIELLINI, Emmanuel CHAMOREY and Damien AMBROSETTI (CHU Nice).
*Specific targeting of drivers of fibrotic disorders of the kidney and the lung. ANR FibrotargLungKidney (2023-2027). Coordinateur Gilles PAGES (IRCAN). Collaborateurs Arnaud JACQUEL (C3M), Julien CHERFILS (IRCAN), Roca Therapeutics, Kekkan Biologics.
*Air pollution as a causal factor in immune dysregulation behind membranous nephropathy. ANR AIRGEM (2025-2028). Coordinatrice Barbara SEITZ-POLSKI (IRCAN, CHU Nice). Collaborateurs Antoine SICARD (LP2M), Andreas SCHEDL (iBV), Laetitia SEGUIN (IRCAN).

AXE 3. Mécanismes de l'ischémie/reperfusion et stratégies de protection. 
Responsable : Didier Pisani.

Le stress oxydatif est l'un des stress les plus délétères auxquels un organisme de mammifère doit faire face. Dans des conditions physiologiques normales, les espèces réactives de l’oxygène et de l’azote (ROS & RNS) jouent un rôle fondamental dans la signalisation cellulaire. Les ROS sont produites principalement par les chaines respiratoires des mitochondries et par des complexes enzymatiques situés dans le cytosol et au niveau de la membrane plasmique, alors que les RNS sont issues essentiellement de l'oxyde nitrique (NO) produit par les NOS.  Dans certaines situations pathologiques ou lors d'un arrêt transitoire de la ciculation sanguine, on parle alors d'ischémie/reperfusion, les systèmes anti-oxydants endogènes sont surchargés et les espèces réactives vont interagir indistinctement avec les lipides (peroxydation) ou les protéines (nitrosylation, nitrotyrosination, carbonylation et oxydation) conduisant à des altérations de l'homéostasie cellulaire et finalement à la mort des cellules.

Nous développons des stratégies de lutte contre le stress oxydatif en diminuant son apparition grâce à l'identification de nouvelles cibles pharmacologiques, dont par exemple la voie de l’hypusination d’eIF5A dont l’inhibition permet d'améliorer la tolérance ischémique en condition de stress. En effet, nous avons montré dans des modèles précliniques de transplantation rénale et d’accident vasculaire cérébral (AVC) l'efficacité du GC7, un inhibiteur de l'hypusination d'eIF5A, dans la protection des organes contre l'ischémie/reperfusion (IR) quand il est utilisé en pré- mais aussi en post-traitement de l'ischémie. Le GC7 entraîne une augmentation de la survie et une meilleure récupération fonctionnelle des cellules et organes en les protégeant du stress énergétique, du stress du réticulum endoplasmique et bien sûr du stress oxydatif.

Nos projets actuels consistent en l’application de cette stratégie à d’autres accidents ischémiques, comme l’infarctus du myocarde, la transplantation d’ilots pancréatiques ou l'arrêt cardio-respiratoire, mais aussi à une meilleure compréhension des mécanismes permettant cette protection.

Principaux projets en cours
*A therapeutic target for ischemic related injuries: application in organ transplantation. ANR-KIRI (2020-2024). Collaborateurs Thierry HAUET & Luc PELLERIN (IRMETIST, Poitiers), Maria DUCA (ICN, Nice). Descriptif grand public. Lien ANR.
*Inhibition of eIF5A hypusination to protect pancreatic islet and pseudo-islet grafts against ischemia-reperfusion injury. ANR MAXI-ISLETS (2026-2029), SFD (2022-2024) et FRM (2022-2025). Collaborateurs Antoine SICARD (LP2M, Nice) et Eric Renard (CHU Montpellier).
*Impact du GC7 (N1-guanyl-1,7 diamineoheptane) sur le stress oxydatif de patients ayant présenté un arrêt cardio-respiratoire réanimé. AOI CHU (2025-2026). Denis DOYEN.   
*A new pharmacological opportunity in acute myocardial infarction by preventing activation of the translation initiation factor eIF5A. ANR MOMI (2024-2027). Collaborateurs Delphine BAETZ (CaRMen, Lyon), Monique BERNARD & Martine DESROIS (CRMBM, Marseille). Lien ANR.