Pathophysiologie du transport ionique

Notre équipe se concentre sur l’étude du transport ionique, depuis les mécanismes moléculaires jusqu’aux implications physiologiques et pathologiques de ces transports. Un accent particulier est posé sur les relations entre transport et métabolisme et transport et stress oxydatif, ainsi que les conséquences de ces relations en physiologie et pathologie.

Nous nous intéressons d'une part aux modifications chimiques dues aux espèces réactives de l'oxygène et de l'azote et à leur impact sur la régulation des transporteurs. Une attention particulière est portée aux échangeurs Na⁺/H⁺ de la famille SLC9, indispensables au contrôle du pH cellulaire, du volume, de la prolifération, de l'équilibre salin de l'organisme et dont la perte de fonction est liée à des troubles neurodéveloppementaux.
D'autre part, nous développons des stratégies de lutte contre le stress oxydatif en diminuant son apparition grâce à l'identification de nouvelles cibles pharmacologiques, dont par exemple la voie eIF5A nouvellement identifiée, capables d'améliorer la tolérance ischémique en condition physiopathologique.

Le stress oxydatif est l'un des stress les plus délétères auxquels un organisme de mammifère doit faire face. Il provient principalement de la voie OXPHOS située dans les mitochondries et de complexes enzymatiques dans le cytosol et au niveau de la membrane plasmique. Dans des conditions physiologiques normales, les espèces réactives de l’oxygène et de l’azote (ROS & RNS) jouent un rôle fondamental dans la signalisation cellulaire alors qu'en cas de situation pathologique, comme l'ischémie, les systèmes anti-oxydants endogènes sont surchargés et les espèces réactives interagissent indistinctement avec les lipides voisins (peroxydation), protéines (nitrosylation et oxydation) ou membrane entière conduisant à des altérations métaboliques et finalement à la mort cellulaire.
 

Principaux projets en cours

• A therapeutic target for ischemic related injuries: application in organ transplantation. ANR-KIRI (2020-2024). Collaborateurs Thierry HAUET & Luc PELLERIN (IRMETIST, Poitiers), Maria DUCA (ICN, Nice). Descriptif grand public.
• Inhibition of eIF5A hypusination to protect pancreatic islet grafts against ischemia-reperfusion injury. SFD (2022-2024) et FRM (2022-2025). Collaborateurs Hajar OUAHMI & Antoine SICARD (LP2M, Nice).
• A new pharmacological opportunity in acute myocardial infarction by preventing activation of the translation initiation factor eIF5A. ANR MOMI (2024-2027). Collaborateurs Delphine BAETZ (CaRMen, Lyon), Monique BERNARD & Martine DESROIS (CRMBM, Marseille).
• Caractériser le dialogue précoce entre les plantes hôtes et les OOmycètes pathogènes: approches biologiques et physiques. ANR COOL (2023-2025). Collaborateur Eric Galiana (INRAE, Valbonne).
• Membrane Transport of Stable Isotopes. Partenaire du projet SeaLi2Bio “Biological Isotopy of Lithium in Littoral Zones” dirigé par Nathalie VIGIER (LOV, Villefranche s/mer) ERC Advanced Grant (2023-2027) .

Les travaux de recherche du groupe « canaux ioniques et minéralisation » visent à étudier le rôle physiologique de protéines membranaires, canaux ioniques et transporteurs, dans des situations saines ou pathologiques selon 4 thématiques majeures.






 

Thématique 1 : Rôles de canaux potassiques dans la minéralisation.

Cet axe de recherche porte sur l’étude des canaux K+ dans le développement osseux. Cette étude s’appuie sur les cellules souches pluripotentes induites (iPSC) humaines ainsi que sur des modèles animaux. La combinaison d’analyses transcriptomiques et protéomiques des cellules de patients, et la différenciation des iPSC en cellules osseuses, nous permettront d’établir le lien entre le dysfonctionnement des canaux K+ et les manifestations dysmorphiques chez les patients.

Thématique 2 : Etude des mécanismes moléculaires de mutations naturelles sur les canaux ioniques des tissus excitables (paralysies périodiques, myotonies, syndrome myasthéniques congénital, syndrome d’Andersen, amyotrophie spinale).

Les analyses génétiques ont identifié plusieurs canaux ioniques (Na+, Ca2+, Cl-, et K+) associés à des maladies génétiques à mode de transmission autosomique dominante dont les paralysies périodiques, la paramyotonie congénitale, la myotonie, le syndrome myasthénique congénital, et le syndrome d’Andersen. Nous nous intéressons aux mécanismes moléculaires et physiologiques allant de l’identification des mutations associées aux pathologies à l’élaboration des mécanismes physiologiques pouvant expliquer les phénotypes cliniques. Nous nous appuyons sur des systèmes d’expression dans des cellules de mammifères, et sur des techniques d’électrophysiologie, biochimie, et immunohistochimie pour élucider les conséquences fonctionnelles de ces mutations.
L’Amyotrophie Musculaire Spinale (SMA) est une maladie neurodégénérative à mode de transmission autosomique récessive. La SMA est causée par une perte du gène codant pour le facteur 1 de survie du motoneurone (SMN1). Elle est caractérisée par une dégénérescence des motoneurones spinaux et une faiblesse musculaire sévère associée à une atrophie. L’étude des mécanismes de SMA grâce aux iPSC de patients SMA de type I à IV permettra de mieux comprendre la physiopathologie de la maladie ainsi que de développer et tester l’effet des stratégies thérapeutiques récemment élaborées.
Thématique 3: rôle des canaux LRRC8 et CFTR dans la physiologie humaine.

Nous visons à caractériser les fonctions et les rôles nouveaux et inattendus de CFTR et de LRRC8 (la famille de canaux à chlorure la plus récemment identifiée) de la modulation du statut oxydatif cellulaire dans le contexte de diverses conditions physiologiques et physiopathologiques telles que l’inflammation, fibrose kystique ou maladies du rein.
Thématique 4: Rôle du canal ABCC6 et du pyrophosphate dans les maladies par calcification.

Les calcifications artérielles sont un facteur de risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires. La calcification artérielle correspond au dépôt de cristaux d'hydroxyapatite dans les parois artérielles en raison d'un déséquilibre entre agents pro-calcifiants et anti-calcifiants. Parmi les agents anti-calcifiants, le pyrophosphate (PPi) joue un rôle majeur et sa concentration est liée à la présence d'un transporteur spécifique (ABCC6). L'objectif de ce projet clinique est de comprendre pourquoi la concentration plasmatique de PPi et l'expression / activité de ABCC6 influencent la calcification artérielle dans diverses situations pathologiques humaines.

Principaux projets en cours

• Implication du canal LRRC8 dans l'activation de l'inflammasome durant les pathologies articulaires micro-cristallines. ANR-CRYSTAL-In (2022-2025). Collaborateurs Hang Korng EA (BIOSCAR, Lariboisière Hospital INSERM 1132, Paris) et François RASSENDREN (IGF CNRS UMR 5203, INSERM, Montpellier).
• Relevance physiologique de la sélectivité ionique dynamique. ANR-IONIC (2023-2026). Collaborateur Florian Lesage (IPMC, Valbonne).
• Développement d’un nouveau biomarqueur permettant de prédire l’évolution des calcifications artérielles dès les stades précoces de la maladie rénale chronique : le pyrophoshate. PHRC régional (2021-2024).
• PyROphosPHate supplementation to fight ECtopic calcification in PXE. PHRC national (2020-2024).
• Kidney Injury: PYRophosphate, an INhibitor of Arterial calcifications. ANR-KI-PYRINA (2021-2025). Collaborateur Emmanuel Letavernier (Sorbonne Univ/INSERM UMRS 155/AP-HP, Paris).