Ostéoimmunologie, niches et inflammation

 

Présentation de l'équipe

La moelle osseuse est le site du remodelage osseux, de la différenciation des cellules immunitaires, et du maintien des lymphocytes mémoires responsables de la mémoire immunitaire.
Ces différentes fonctions nécessitent des interactions étroites entre cellules osseuses et immunitaires, dites "ostéoimmunologiques". La dérégulation de ces interactions est associée à de nombreuses pathologies, notamment aux maladies inflammatoires chroniques caractérisées par une destruction osseuse sévère.

Nos projets ont pour but de disséquer ces interactions et de déterminer en quoi elles contribuent au maintien de l'homéostasie des systèmes osseux et immuno-hématologique. Elles sont menées à la fois dans un contexte physiologique et dans un contexte de maladies inflammatoires chroniques associée à des défauts osseux tels que maladie de Crohn, arthrite rhumatoïde, ostéoporose, et rejet de greffe.

Mots clés

Ostéoimmunologie
Inflammation chronique
Ostéoclastes
Lymphocytes T
Ostéoporose
Maladie de Crohn
Cellules iPS
Métabolisme
RNAseq


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Publications

 

Axes de recherche

Diversité et fonction immunitaire des ostéoclastes

osteoclast
osteoclast

Le renouvellement osseux est contrôlé par les ostéoblastes qui fabriquent la matrice osseuse et les ostéoclastes qui la résorbent. Formation et résorption osseuse sont en équilibre, mais dans des pathologies comme l'ostéoporose ou les maladies inflammatoires chroniques (arthrite rhumatoïde ou maladie de Crohn par exemple) la résorption osseuse devient plus importante que sa formation, ce qui entraîne une destruction osseuse et une diminution de la masse osseuse.

Nos travaux récents montrent que dans ces conditions pathologiques, les ostéoclastes ne sont pas seulement plus nombreux, mais également différents de ceux présents en condition normale. Et comme les autres cellules de la lignée monocytaire dont ils sont issus, ils ont une  fonction immunitaire qui leur permet de d'induire ou de bloquer l'inflammation.

Nos projets visent donc à caractériser la diversité des ostéoclastes et à mieux comprendre leur fonction immunitaire. Nous nous intéressons à l'origine des sous-populations d'ostéoclastes, à l'identification de marqueurs spécifiques de ces différents ostéoclastes et des voies fonctionnelles dans lesquelles ils sont impliqués. Enfin, nous évaluons de nouvelles pistes thérapeutiques de la destruction osseuse qui ne ciblent que les ostéoclastes inflammatoires afin de préserver un remodelage osseux de base.

Pour cela, nous avons développé un savoir faire unique tel que modèles in vitro d'ostéoclastes de différentes origine, purification d'ostéoclastes matures, tests fonctionnels sur ostéoclastes matures, et modèles in vivo de pathologies chroniques avec destruction osseuse. Ces approches nous permettent de réaliser des analyses transcriptomiques à large échelle et des analyses fonctionnelles sur des sous-populations spécifiques d'ostéoclastes.


Principaux projets en cours

  • Diversity of osteoclasts in chronic inflammation: towards new therapeutic options for bone destruction (ANR-DIVOS (2021-2024). Collaborateurs F. Apparailly (IRMB, Montpellier), D. Heymann (CRCINA, Nantes), S Ivanov (LP2M)
  • Understanding the diversity of osteoclasts to reduce bone destruction and inflammation in arthritis (Contrat Fondation Arthritis 2020-2021). Collaborateurs F. Apparailly (IRMB, Montpellier)
  • Origin and role of inflammatory osteoclasts, novel therapeutic targets in rheumatic diseases (ANR ORIOS (2017-2022): Collaborateurs F. Apparailly (IRMB, Montpellier), HJ. Garchon (U1173, Montigny le Bretonneux)
  • Dialogue entre microbiote intestinal et moelle osseuse dans l’ostéoporose post-ménopausique : effet protecteur des probiotiques. Contrat industriel laboratoire Biocodex
  • Role of CD4+ T lymphocytes in osteopenia associated with Crohn's disease (ANR CROHNOS, 2012-2016). Collaborateurs H. Yssel (CIMI Paris)
Rôle des cellules lymphoïdes dans le dialogue intestin-os

osteoclast
Les lymphocytes T CD4+ jouent un rôle fondamental dans les maladies inflammatoires chroniques et dans le lien entre inflammation chronique et destruction osseuse. Cependant, les mécanismes responsables de leur différenciation et de leur fonction ne sont pas complètement élucidés.

Nos travaux ont identifié les lymphocytes mémoires Th17 producteurs de TNFa et de RANK-L responsables de la différenciation des ostéoclastes dans le contexte de la maladie de Crohn, y compris chez l'homme (Ciucci et al, Gut 2015). Nous avons également montré que les cellules Th17 sont accumulées dans le tissu adipeux lors de l'obésité, qui est également une maladie inflammatoire associée à des problèmes osseux (Bertola et al, Diabetes 2012). Nous nous intéressons actuellement à la migration de ces lymphocytes et à leur rétention dans la moelle osseuse dans des niches spécifiques. Nous développons également de nouvelles approches pour éliminer ou contrôler ces lymphocytes pathogéniques et limiter l'inflammation et la destruction osseuse qui y est associée.

Les cellules stromales mésenchymateuses (MSC) de la moelle osseuse sont indispensables au maintien des lymphocytes mémoires et sont capables de moduler l'activation de ces lymphocytes T. Nous avons mis en place un modèle d'étude des MSCs à partir de cellules pluripotentes induites humaines (iPS). Nos résultats montrent que les MSCs dérivées d'iPS inhibent l'activation des lymphocytes T et stimulent l'émergence de lymphocytes T régulateurs in vitro et in vivo. Nous étudions lactuellement les mécanismes responsables de cet effet des iPS-MSCs.

Principaux projets en cours

  • Tissue specificity of paradoxical effects of anti-TNF therapy in inflammatory bowel diseases (ANR-ANTIPODE (2019-2023). Collaborateurs C. Mueller IBMC, Strasbourg), Laurent Peyrin-Biroulet (CHRU, Nancy), David Moulin (IMOPA, Nancy)
  • Autocrinie et paracrinie de l’axe de signalisation CXCL12/CXCR4-CXCR7 dans la niche ostéo-vasculaire: impact sur la spécification et l’engagement lymphoïde (ANR-OSTEOVALYMPH, 2018-2021), Coordonateur K. Balabanian (UMR_S996, Clamart), collaborateur M Aurrand-Lions (CRCM, Marseille)
  • Effet des probiotiques sur la balance entre lymphocytes Th17 inflammatoires et lymphocytes Th17 protecteurs. Contrat industriel laboratoire Biocodex
Membres de l'équipe

BELDI Ghada, doctorante CNRS
BLIN Claudine, DR2 INSERM responsable de l'équipe
HALPER Julia, doctorante UCA
ROULEAU Matthieu, CRCN INSERM
TOPI Majlinda, TR CNRS
VOHA Christine, MCH, UFR odontologie
WAKKACH Abdelilah, DR2 CNRS

Past members

Maria-Bernadette MADEL, doctorante 2016-2919 puis post-doctorante Oct 2019-Fev 2020
Actuellement post-doctoral associate, Department of Orthopedic Surgery, Baylor College of Medicine, Houston, USA

Marina NINKOV, postdoctorante 2018
Actuellement Research associate, Immunotoxicology Group, Department of Ecology,University of Belgrade, Serbia

Diana SILVA, postdoctorante 2019

Lidia IBANEZ, postdoctorante 2014-2017
Actuellement Professeur, Department of Pharmacy, Cardenal Herrera-CEU University, Valencia, Spain

Clémence ROUX doctorante clinicienne 2014-2018
Actuellement CCA en hématologie pédiatrique

Agathe BOUCOIRAN, doctorante 2013-2016
Actuellement professeur enseignement secondaire

Jérôme SURMENIAN, doctorant clinicien 2013-2015
Actuellement Clinicien Parodontologue

Thomas CIUCCI, doctorant 2009-2012
Actuellement Professor assistant - Department of Microbiology and Immunology , Center for Vaccine Biology and Immunology (SMD), USANouvel onglet contenu

Grazia ABOU-EZZI, doctorante 2009-2012
Actuellement Instructor, Department of Medicine, Oncology Division, Stem Cell Biology, Washington University Shool of Medicine, St-Louis, USA


 



 
Partenaires

Publications
 
  • Halper J, et al. Immune functions of osteoclasts: new insights for bone cancers. 2021. Bone Sarcomas and Bone Metastases - From Bench to Bedside (Third Edition) Academic Press, 2021, Pages 179-188
  • Halper J, et al. Differentiation and Phenotyping of Murine Osteoclasts from Bone Marrow Progenitors, Monocytes, and Dendritic Cells. Methods Mol Biol. 2021;2308:21-34. doi: 10.1007/978-1-0716-1425-9_2
  • Madel MB, et al. Dissecting the phenotypic and functional heterogeneity of mouse inflammatory osteoclasts by the expression of Cx3cr1. Elife. 2020 May 13;9:e54493. doi: 10.7554/eLife.54493.
  • Madel MB, Iet al. Immune Function and Diversity of Osteoclasts in Normal and Pathological Conditions. Front Immunol. 2019 Jun 19;10:1408. doi: 10.3389/fimmu.2019.01408. eCollection 2019.
  • Ibáñez L, et al . Saccharomyces boulardii Strain CNCM I-745 Modifies the Mononuclear Phagocytes Response in the Small Intestine of Mice Following Salmonella Typhimurium Infection. Front Immunol. 2019 Apr 2;10:643. doi: 10.3389/fimmu.2019.00643. eCollection 2019.
  • Ibáñez L, et al. Gut Microbiome and Bone. Joint Bone Spine. 2019 Jan;86(1):43-47.
  • Madel M-B, et al. A novel reliable and efficient procedure for purification of mature osteoclasts allowing functional assays in mouse cells. Frontiers in Immunology 2018 Nov 02; 9:2567. doi: 10.3389/fimmu.2018.02567
  • Pini J, et al. Osteogenic and Chondrogenic Master Genes Expression Is Dependent on the Kir2.1 Potassium Channel Through the Bone Morphogenetic Protein Pathway. Journal of Bone and Mineral Research. 2018 Oct;33(10):1826-1841. doi: 10.1002/jbmr.3474.
  • Roux C, et al. Immunosuppressive Mesenchymal Stromal Cells Derived from Human-Induced Pluripotent Stem Cells Induce Human Regulatory T Cells In Vitro and In Vivo. Front Immunol. 2018 Jan 25;8:1991. doi: 10.3389/fimmu.2017.01991. eCollection 2017
  • Mansour A, et al. Emerging Roles of Osteoclasts in the Modulation of Bone Microenvironment and Immune Suppression in Multiple Myeloma. Frontiers in Immunology. 2017 Aug 11;8:954. doi: 10.3389/fimmu.2017.00954. eCollection 2017
  • Zeboudj L, et al. Selective EGF-Receptor Inhibition in CD4+ T Cells Induces Anergy and Limits Atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2018 Jan 16;71(2):160-172. doi: 10.1016/j.jacc.2017.10.084
  • Nagosa S, et al. microRNA-184 Induces a Commitment Switch to Epidermal Differentiation. Stem Cell Reports. 2017 Dec12 ; 9:1991–2004. doi.org/10.1016/j.stemcr.2017.10.030
  • Chypre M, et al. Porphyrin derivatives inhibit the interaction between receptor activator of NF-κB and its ligand. ChemMedChem. 2017. Oct 20;12(20):1697-1702. doi: 10.1002/cmdc.201700462..
  • Mansouri R, et al. Osteoblastic heparan sulfate glycosaminoglycans control bone remodeling by regulating Wnt signaling and the crosstalk between bone surface and marrow cells. Cell Death Dis. 2017 Jun 29;8(6):e2902. doi: 10.1038/cddis.2017.287.
  • Ibáñez L, et al. Inflammatory osteoclasts prime TNFα-producing CD4+ T cells and express CX3CR1. J Bone Miner Res. 2016 Oct;31(10):1899-1908.. doi: 10.1002/jbmr.2868.
  • Hamoude MA , et al. BCL-B (BCL2L10) is overexpressed in patients suffering from multiple myeloma (MM) and drives a MM-like disease in transgenic mice. J Exp Med. 2016 Aug 22;213(9):1705-22. doi: 10.1084/jem.20150983.
  • Laperine O, et al. Dendritic Cell-Derived Osteoclast: a new game changer in bone resorption-associated diseases. Drug Discov Today. 2016 May 2. pii: S1359-6446(16)30148-9. doi: 10.1016/j.drudis.2016.04.022
  • Pini J, et al. Modeling Andersen's Syndrome in Human Induced Pluripotent Stem Cells. Stem Cells Dev. 2016 Jan 15;25(2):151-9.
  • Ciucci T, et al. Bone marrow Th17 TNFα cells induce osteoclast differentiation, and link bone destruction to IBD. Gut. 2015 Jul;64(7):1072-81
  • Moussaieff A, et al. Glycolysis-Mediated Changes in Acetyl-CoA and Histone Acetylation Control the Early Differentiation of Embryonic Stem Cells. Cell Metab. (2015) Mar 3;21(3):392-402. doi: 10.1016/j.cmet.2015.02.002.
  • Wakkach A, et al. Osteoimmune interactions in inflammatory bowel disease : central role of bone marrow Th17 TNFα cells in osteoclastogenesis. Frontiers in Immunology. 2015. Dec 18;6:640
  • Brahimi-Horn MC, et al. Local mitochondrial-endolysosomal microfusion cleaves the voltage-dependent anion channel 1 to promote survival in hypoxia. Mol Cell Biol. 2015 35(9):1491-505Nouvel onglet contenu
Prix et distinctions
2021 

Julia Halper, doctorante,  reçoit la médaille d'excellence d'Université Côte d'Azur pour son travail sur la diversité des ostéoclastes.
Décembre 2021

Julia Halper, doctorante,  reçoit le Young Investigator Award de l'European Calcified Tissue Society pour son travail sur la diversité des ostéoclastes.
ECTS annual digital meeting, 6-8 Mai 2021

Julia Halper, doctorante, obtient le prix de la meilleure présentation poster des journées de l'école doctorale 85 Sciences, Vie, Santé de l'université Côte d'Azur

2020

Maria-Bernadette Madel, doctorante a reçu le prix de thèse d'excellence de la Fondation Université Côte d'Azur, pour son travail de thèse intitulé "Caractérisation des ostéoclastes inflammatoires, Nouvelles cibles thérapeutiques dans les maladies inflammatoires chroniques". Ces Bourses d’excellence académique récompensent la grande qualité des jeunes doctorant(e)s et l’aboutissement des travaux de recherche pour lesquels ils-elles ont consenti de nombreux sacrifices.

Maria-Bernadette Madel, doctorante a reçu le Congress Award de l'European Calcified Tissue Society, ECTS -Marseille annual digital meeting, 22-24 Octobre 2020

2019

Maria-Bernadette Madel, doctorante, a reçu le prix de Femmes de Science de l'Université Côte d'Azur pour la deuxième année consécutive.
Ce prix récompense son implication et la qualité des ses travaux de thèse sur la diversité et la fonction immunitaire des ostéoclastes.


Maria-Bernadette Madel, doctorante,  reçoit le Young Investigator Award de l'American Society for Bone and Mineral Research pour son travail sur la fonction immunitaire et la diversité des ostéoclastes. ASBMR annual meeting, 20-23 septembre, Orlando,USA

Maria-Bernadette Madel, doctorante, obtient le prix jeune chercheur de la Société Française de Biologie des Tissus Minéralisés. SFBTM, 5-7 Juin 2019, Boulogne-sur-mer

Maria-Bernadette Madel, doctorante, obtient le prix de la meilleure présentation des journées de l'école doctorale 85 Sciences, Vie, Santé de l'université Côte d'Azur

Maria-Bernadette Madel, doctorante, reçoit le Travel Award de l'European Calcified Tissue Society. ECTS congress, 11-14 May 2019, Budapest, Hungary

2018

Maria-Bernadette Madel est nommée Ambassadrice Europe d'Immunopedia. Immunopedia est une plateforme de e-learning de l'International Union of Immunolgical Societies dédiée à l'enseignement en immunologie.  Ses ambassadeurs sont des étudiants brillants et des immunologistes pionniers qui s'efforcent de faire connaitre l'IUIS et son site web dans leurs pays d'origine.

Maria-Bernadette Madel a reçu le prix d'excellence Femmes de Science de l'université Côte d'Azur pour ses travaux de thèse et les nombreux prix qui les ont récompensés. Ce nouveau prix honore les étudiantes et chercheuses qui contribuent, chacune dans sa spécialité, à la renommée de notre territoire et de son enseignement supérieur par l'excellence de leur travail.

Maria-Bernadette Madel a reçu le prix jeune chercheur de la Société Française de Biologie des tissus Minéralisés. JFBTM, 21-23 Mars 2018, Monaco

Maria-Bernadette Madel a obtenu le best presentation award IUIS-FAIS IMMUNO-MOROCCO. IUIS-FAIS IMMUNO-MOROCCO Course, 3-7 Avril 2018, Fes, Maroc

Maria-Bernadette Madel reçoit un travel award  de la société Française d'Immunologie, pour la présentation de ses travaux sur la fonction immunitaire des ostéoclastes à l' IUIS-FAIS IMMUNO-MOROCCO Course, 3-7 Avril 2018, Fes, Maroc

Maria-Bernadette Madel lauréate du Young Investigator Award de l'European Calcified Tissue Society, pour la qualité de ses travaux sur la fonction immunitaire des ostéoclastes. ECTS annual congress, Valencia, Spain, 2018

2017

Maria-Bernadette Madel  reçoit la médaille d'excellence d'Université Côte d'Azur dans la catégorie "étudiant".

Maria-Bernadette Madel a reçu le prix jeune chercheur de la Société Française de Biologie des tissus Minéralisés pour la qualité de ses travaux sur la fonction immunitaire des ostéoclastes. JFBTM, Lyon 2017

2015

Clémence Roux, doctorante,  reçoit la médaille d'excellence d'Université Côte d'Azur dans la catégorie "étudiant".

Agathe Boucoiran, doctorante,  reçoit la médaille d'excellence d'Université Côte d'Azur dans la catégorie "étudiant".

Clémence Roux   reçoit un Travel Award de l'European Hematology Association pour la présentation de ses travaux de thèse au 20ème congrès de l'EHA, 11-14 Juin, Vienne, Autriche

2014

Agathe Boucoiran, doctorante reçoit le prix poster de la Société Française d'Immunologie, Congrès annuel de la SFI, 3-6 Nov, Lille, France

Clémence Roux, doctorant,e lauréate du prix de la meilleure présentation poster de l'American Society of Hematology, 6-9 Dec, San Francisco, USA

2013

L'équipe Ostéoimmunologie, Niches et Inflammation dirigé par Claudine Blin reçoit le Label de la Fondation pour la Recherche Médicale.
Le label équipe FRM est un label d'excellence qui honore et finance pour 3 ans des équipes développant
un programme de recherche très innovant en biologie avec des applications potentielles en santé.