Ostéoimmunologie, niches et inflammation

 

Présentation de l'équipe

La moelle osseuse est le site du remodelage osseux, de la différenciation des cellules immunitaires, et du maintien des lymphocytes mémoires responsables de la mémoire immunitaire.
Ces différentes fonctions nécessitent des interactions étroites entre cellules osseuses et immunitaires, dites "ostéoimmunologiques". La dérégulation de ces interactions est associée à de nombreuses pathologies, notamment aux maladies inflammatoires chroniques caractérisées par une destruction osseuse sévère.

Nos projets ont pour but de disséquer ces interactions et de déterminer en quoi elles contribuent au maintien de l'homéostasie des systèmes osseux et immuno-hématologique. Elles sont menées à la fois dans un contexte physiologique et dans un contexte de maladies inflammatoires chroniques associée à des défauts osseux tels que maladie de Crohn, arthrite rhumatoïde, ostéoporose, et rejet de greffe.

Mots clés

Ostéoimmunologie
Inflammation chronique
Ostéoclastes
Lymphocytes T
Ostéoporose
Maladie de Crohn
Cellules iPS
Métabolisme
RNAseq


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Axes de recherche

Diversité et fonction immunitaire des ostéoclastes

osteoclast
osteoclast

Le renouvellement osseux est contrôlé par les ostéoblastes qui fabriquent la matrice osseuse et les ostéoclastes qui la résorbent. Formation et résorption osseuse sont en équilibre, mais dans des pathologies comme l'ostéoporose ou les maladies inflammatoires chroniques telles qu'arthrite rhumatoïde ou maladie de Crohn, la résorption osseuse devient plus importante que sa formation, ce qui provoque une destruction osseuse et une diminution de la masse osseuse.

Nos travaux récents montrent que dans ces conditions pathologiques, les ostéoclastes ne sont pas seulement plus nombreux, mais également différents de ceux présents en condition normale. Et comme les autres cellules de la lignée monocytaire dont ils sont issus, ils ont aussi une  fonction immunitaire qui leur permet de d'induire ou de bloquer l'inflammation.

Nos projets visent à caractériser la diversité des ostéoclastes et à mieux comprendre leur fonction immunitaire. Nous nous intéressons à l'origine des sous-populations d'ostéoclastes, à l'identification de marqueurs spécifiques de ces différents ostéoclastes et des voies fonctionnelles dans lesquelles ils sont impliqués. Enfin, nous évaluons de nouvelles pistes thérapeutiques de la destruction osseuse qui ne ciblent que les ostéoclastes inflammatoires afin de préserver un remodelage osseux de base.

Pour cela, nous avons développé un savoir faire unique tel que des modèles de ces pathologies et la purification d'ostéoclastes matures qui nous permet de réaliser des analyses transcriptomiques à large échelle et des analyses fonctionnelles sur des sous-populations spécifiques d'ostéoclastes.


Principaux projets en cours

  • Diversity of osteoclasts in chronic inflammation: towards new therapeutic options for bone destruction (ANR-DIVOS (2020-2024). Collaborateurs F. Apparailly (IRMB, Montpellier), D. Heymann (CRCINA, Nantes), S Ivanov (LP2M)
  • Origin and role of inflammatory osteoclasts, novel therapeutic targets in rheumatic diseases (ANR ORIOS (2017-2021): Collaborateurs F. Apparailly (IRMB, Montpellier), HJ. Garchon (U1173, Montigny le Bretonneux)
  • Dialogue entre microbiote intestinal et moelle osseuse dans l’ostéoporose post-ménopausique : effet protecteur des probiotiques. Contrat industriel laboratoire Biocodex, Collaborateurs: D Czerucka, CSM Monaco
  • Role of CD4+ T lymphocytes in osteopenia associated with Crohn's disease (ANR CROHNOS, 2012-2016). Collaborateurs H. Yssel (CIMI Paris)
Rôle des cellules lymphoïdes dans le dialogue intestin-os

osteoclast
Les lymphocytes T CD4+ jouent un rôle fondamental dans les maladies inflammatoires chroniques et dans le lien entre inflammation chronique et destruction osseuse. Cependant, les mécanismes responsables de leur différenciation et de leur fonction ne sont pas complètement élucidés.

Nos travaux ont identifié les lymphocytes mémoires Th17 producteurs de TNFa et de RANK-L responsables de la différenciation des ostéoclastes dans le contexte de la maladie de Crohn, y compris chez l'homme (Ciucci et al, Gut 2015). Nous avons également montré que les cellules Th17 sont accumulées dans le tissu adipeux lors de l'obésité, qui est également une maladie inflammatoire associée à des problèmes osseux (Bertola et al, Diabetes 2012). Nous nous intéressons actuellement à la migration de ces lymphocytes et à leur rétention dans la moelle osseuse dans des niches spécifiques. Nous développons également de nouvelles approches pour éliminer ou contrôler ces lymphocytes pathogéniques et limiter l'inflammation et la destruction osseuse qui y est associée.

Les cellules stromales mésenchymateuses (MSC) de la moelle osseuse sont indispensables au maintien des lymphocytes mémoires et sont capables de moduler l'activation de ces lymphocytes T. Nous avons mis en place un modèle d'étude des MSCs à partir de cellules pluripotentes induites humaines (iPS). Nos résultats montrent que les MSCs dérivées d'iPS inhibent l'activation des lymphocytes T et stimulent l'émergence de lymphocytes T régulateurs in vitro et in vivo. Nous étudions lactuellement les mécanismes responsables de cet effet des iPS-MSCs.

Principaux projets en cours

  • Tissue specificity of paradoxical effects of anti-TNF therapy in inflammatory bowel diseases (ANR-ANTIPODE (2019-2023). Collaborateurs C. Mueller IBMC, Strasbourg), Laurent Peyrin-Biroulet (CHRU, Nancy), David Moulin (IMOPA, Nancy)
  • Autocrinie et paracrinie de l’axe de signalisation CXCL12/CXCR4-CXCR7 dans la niche ostéo-vasculaire: impact sur la spécification et l’engagement lymphoïde (ANR-OSTEOVALYMPH, 2018-2021), Coordonateur K. Balabanian (UMR_S996, Clamart), collaborateur M Aurrand-Lions (CRCM, Marseille)
  • Effet des probiotiques sur la balance entre lymphocytes Th17 inflammatoires et lymphocytes Th17 protecteurs. Contrat industriel laboratoire Biocodex
Membres de l'équipe

BLIN Claudine, DR2 INSERM responsable de l'équipe
HALPER Julia, thèse UCA
ROULEAU Matthieu, CRCN INSERM
TAIEB Mahdia, Post-doctorante CNRS
TOPI Majlinda, TR CNRS
VOHA Christine, MCH, UFR odontologie
WAKKACH Abdelilah, DR2 CNRS

 
Past members

Maria-Bernadette MADEL, doctorante 2016-2919 puis post-doctorante Oct 2019-Fev 2020
Actuellement post-doctoral associate, Department of Orthopedic Surgery, Baylor College of Medicine, Houston, USA

Marina NINKOV, postdoctorante 2018
Actuellement post-doctorante, IBV, Nice, France

Lidia IBANEZ, postdoctorante 2014-2017
Actuellement Professeur, Department of Pharmacy, Cardenal Herrera-CEU University, Valencia, Spain

Clémence ROUX doctorante clinicienne 2014-2018
Actuellement CCA en hématologie pédiatrique

Agathe BOUCOIRAN, doctorante clinicienne 2013-2016
Actuellement professeur enseignement secondaire

Jérôme SURMENIAN, doctorant clinicien 2013-2015
Actuellement Clinicien Parodontologue

Thomas CIUCCI, doctorant 2009-2012
Actuellement Professor assistant - Department of Microbiology and Immunology , Center for Vaccine Biology and Immunology (SMD), USANouvel onglet contenu

Grazia ABOU-EZZI, doctorante 2009-2012
Actuellement Instructor, Department of Medicine, Oncology Division, Stem Cell Biology, Washington University Shool of Medicine, St-Louis, USA

 



 
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Publications
 
  • Madel MB, et al. Dissecting the phenotypic and functional heterogeneity of mouse inflammatory osteoclasts by the expression of Cx3cr1. Elife. 2020 May 13;9:e54493. doi: 10.7554/eLife.54493.
  • Madel MB, Iet al. Immune Function and Diversity of Osteoclasts in Normal and Pathological Conditions. Front Immunol. 2019 Jun 19;10:1408. doi: 10.3389/fimmu.2019.01408. eCollection 2019.
  • Ibáñez L, et al . Saccharomyces boulardii Strain CNCM I-745 Modifies the Mononuclear Phagocytes Response in the Small Intestine of Mice Following Salmonella Typhimurium Infection. Front Immunol. 2019 Apr 2;10:643. doi: 10.3389/fimmu.2019.00643. eCollection 2019.
  • Ibáñez L, et al. Gut Microbiome and Bone. Joint Bone Spine. 2019 Jan;86(1):43-47.
  • Madel M-B, et al. A novel reliable and efficient procedure for purification of mature osteoclasts allowing functional assays in mouse cells. Frontiers in Immunology 2018 Nov 02; 9:2567. doi: 10.3389/fimmu.2018.02567
  • Pini J, et al. Osteogenic and Chondrogenic Master Genes Expression Is Dependent on the Kir2.1 Potassium Channel Through the Bone Morphogenetic Protein Pathway. Journal of Bone and Mineral Research. 2018 Oct;33(10):1826-1841. doi: 10.1002/jbmr.3474.
  • Roux C, et al. Immunosuppressive Mesenchymal Stromal Cells Derived from Human-Induced Pluripotent Stem Cells Induce Human Regulatory T Cells In Vitro and In Vivo. Front Immunol. 2018 Jan 25;8:1991. doi: 10.3389/fimmu.2017.01991. eCollection 2017
  • Mansour A, et al. Emerging Roles of Osteoclasts in the Modulation of Bone Microenvironment and Immune Suppression in Multiple Myeloma. Frontiers in Immunology. 2017 Aug 11;8:954. doi: 10.3389/fimmu.2017.00954. eCollection 2017
  • Zeboudj L, et al. Selective EGF-Receptor Inhibition in CD4+ T Cells Induces Anergy and Limits Atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2018 Jan 16;71(2):160-172. doi: 10.1016/j.jacc.2017.10.084
  • Nagosa S, et al. microRNA-184 Induces a Commitment Switch to Epidermal Differentiation. Stem Cell Reports. 2017 Dec12 ; 9:1991–2004. doi.org/10.1016/j.stemcr.2017.10.030
  • Chypre M, et al. Porphyrin derivatives inhibit the interaction between receptor activator of NF-κB and its ligand. ChemMedChem. 2017. Oct 20;12(20):1697-1702. doi: 10.1002/cmdc.201700462..
  • Mansouri R, et al. Osteoblastic heparan sulfate glycosaminoglycans control bone remodeling by regulating Wnt signaling and the crosstalk between bone surface and marrow cells. Cell Death Dis. 2017 Jun 29;8(6):e2902. doi: 10.1038/cddis.2017.287.
  • Ibáñez L, et al. Inflammatory osteoclasts prime TNFα-producing CD4+ T cells and express CX3CR1. J Bone Miner Res. 2016 Oct;31(10):1899-1908.. doi: 10.1002/jbmr.2868.
  • Hamoude MA , et al. BCL-B (BCL2L10) is overexpressed in patients suffering from multiple myeloma (MM) and drives a MM-like disease in transgenic mice. J Exp Med. 2016 Aug 22;213(9):1705-22. doi: 10.1084/jem.20150983.
  • Laperine O, et al. Dendritic Cell-Derived Osteoclast: a new game changer in bone resorption-associated diseases. Drug Discov Today. 2016 May 2. pii: S1359-6446(16)30148-9. doi: 10.1016/j.drudis.2016.04.022
  • Pini J, et al. Modeling Andersen's Syndrome in Human Induced Pluripotent Stem Cells. Stem Cells Dev. 2016 Jan 15;25(2):151-9.
  • Ciucci T, et al. Bone marrow Th17 TNFα cells induce osteoclast differentiation, and link bone destruction to IBD. Gut. 2015 Jul;64(7):1072-81
  • Moussaieff A, et al. Glycolysis-Mediated Changes in Acetyl-CoA and Histone Acetylation Control the Early Differentiation of Embryonic Stem Cells. Cell Metab. (2015) Mar 3;21(3):392-402. doi: 10.1016/j.cmet.2015.02.002.
  • Wakkach A, et al. Osteoimmune interactions in inflammatory bowel disease : central role of bone marrow Th17 TNFα cells in osteoclastogenesis. Frontiers in Immunology. 2015. Dec 18;6:640
  • Brahimi-Horn MC, et al. Local mitochondrial-endolysosomal microfusion cleaves the voltage-dependent anion channel 1 to promote survival in hypoxia. Mol Cell Biol. 2015 35(9):1491-505Nouvel onglet contenu