Canaux ioniques et biominéralisation

Les travaux de recherche du groupe « canaux ioniques et minéralisation » visent à étudier le rôle physiologique de protéines membranaires, canaux ioniques et transporteurs, dans des situations saines ou pathologiques selon 4 thématiques majeures.






 

Thématique 1 : Rôles de canaux potassiques dans la minéralisation.

Cet axe de recherche porte sur l’étude des canaux K+ dans le développement osseux. Cette étude s’appuie sur les cellules souches pluripotentes induites (iPSC) humaines ainsi que sur des modèles animaux. La combinaison d’analyses transcriptomiques et protéomiques des cellules de patients, et la différenciation des iPSC en cellules osseuses, nous permettront d’établir le lien entre le dysfonctionnement des canaux K+ et les manifestations dysmorphiques chez les patients.

Thématique 2 : Etude des mécanismes moléculaires de mutations naturelles sur les canaux ioniques des tissus excitables (paralysies périodiques, myotonies, syndrome myasthéniques congénital, syndrome d’Andersen, amyotrophie spinale).

Les analyses génétiques ont identifié plusieurs canaux ioniques (Na+, Ca2+, Cl-, et K+) associés à des maladies génétiques à mode de transmission autosomique dominante dont les paralysies périodiques, la paramyotonie congénitale, la myotonie, le syndrome myasthénique congénital, et le syndrome d’Andersen. Nous nous intéressons aux mécanismes moléculaires et physiologiques allant de l’identification des mutations associées aux pathologies à l’élaboration des mécanismes physiologiques pouvant expliquer les phénotypes cliniques. Nous nous appuyons sur des systèmes d’expression dans des cellules de mammifères, et sur des techniques d’électrophysiologie, biochimie, et immunohistochimie pour élucider les conséquences fonctionnelles de ces mutations.
L’Amyotrophie Musculaire Spinale (SMA) est une maladie neurodégénérative à mode de transmission autosomique récessive. La SMA est causée par une perte du gène codant pour le facteur 1 de survie du motoneurone (SMN1). Elle est caractérisée par une dégénérescence des motoneurones spinaux et une faiblesse musculaire sévère associée à une atrophie. L’étude des mécanismes de SMA grâce aux iPSC de patients SMA de type I à IV permettra de mieux comprendre la physiopathologie de la maladie ainsi que de développer et tester l’effet des stratégies thérapeutiques récemment élaborées.
Thématique 3: rôle des canaux LRRC8 et CFTR dans la physiologie humaine.

Nous visons à caractériser les fonctions et les rôles nouveaux et inattendus de CFTR et de LRRC8 (la famille de canaux à chlorure la plus récemment identifiée) de la modulation du statut oxydatif cellulaire dans le contexte de diverses conditions physiologiques et physiopathologiques telles que l’inflammation, fibrose kystique ou maladies du rein.
Thématique 4: Rôle du canal ABCC6 et du pyrophosphate dans les maladies par calcification.

Les calcifications artérielles sont un facteur de risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires. La calcification artérielle correspond au dépôt de cristaux d'hydroxyapatite dans les parois artérielles en raison d'un déséquilibre entre agents pro-calcifiants et anti-calcifiants. Parmi les agents anti-calcifiants, le pyrophosphate (PPi) joue un rôle majeur et sa concentration est liée à la présence d'un transporteur spécifique (ABCC6). L'objectif de ce projet clinique est de comprendre pourquoi la concentration plasmatique de PPi et l'expression / activité de ABCC6 influencent la calcification artérielle dans diverses situations pathologiques humaines.

Principaux projets en cours

• Implication du canal LRRC8 dans l'activation de l'inflammasome durant les pathologies articulaires micro-cristallines. ANR-CRYSTAL-In (2022-2025). Collaborateurs Hang Korng EA (BIOSCAR, Lariboisière Hospital INSERM 1132, Paris) et François RASSENDREN (IGF CNRS UMR 5203, INSERM, Montpellier).
• Relevance physiologique de la sélectivité ionique dynamique. ANR-IONIC (2023-2026). Collaborateur Florian Lesage (IPMC, Valbonne).
• Développement d’un nouveau biomarqueur permettant de prédire l’évolution des calcifications artérielles dès les stades précoces de la maladie rénale chronique : le pyrophoshate. PHRC régional (2021-2024).
• PyROphosPHate supplementation to fight ECtopic calcification in PXE. PHRC national (2020-2024).
• Kidney Injury: PYRophosphate, an INhibitor of Arterial calcifications. ANR-KI-PYRINA (2021-2025). Collaborateur Emmanuel Letavernier (Sorbonne Univ/INSERM UMRS 155/AP-HP, Paris).